變異病毒對新冠疫苗效力影響不大希望不在動物身上“扎根”—專訪病毒學專家李文輝

　　2020年12月19日，英國首相鮑里斯·約翰遜證實，一種變異的新冠病毒正在倫敦和英格蘭東南部地區迅速蔓延，它的傳播速度比初始新冠病毒要快上70%。

　　“D614G附加其他突變，病毒的外膜蛋白可能密度及穩定性增加，傳播效率隨之提高，但致病性未必改變?！北本┥茖W研究所資深研究員李文輝接受《財經》記者采訪時分析。

　　新冠病毒的S蛋白中，原來在614號位編碼的基因發生突變，被稱為D614G，該突變最早于今年2月份在歐洲被發現。

　　7月30日，中國科學家周育森等人發表在《科學》上的研究表明，N501Y大大增加了RBD（受體結合區域）與受體ACE2的親和力，在小鼠實驗中，該突變能使本來不感染小鼠的新冠病毒株變得能夠感染小鼠。

　　讓2020年變得不平凡，甚至未來會繼續存在數年的新冠病毒，在病毒學專家眼中，不是一個特別奇怪的病毒，雖然仍有不少待解的問題，卻并未脫離人類對病毒、免疫系統的框架性認識。

　　在李文輝看來，此次新冠病毒在英國的突變，不會對正在研發的新冠疫苗效力造成大的影響，“估計影響不會很大，但最終還要數據和證據來判斷”。

　　2020年1月，中國科學團隊便測出了全基因組序列，不久又確定了新冠病毒的受體蛋白為血管緊張素轉化酶2（ACE2）。前者解決了新冠病毒是什么問題，后者一定程度上解決了其是如何感染細胞的問題。這為疫情防控和抗病毒藥物、疫苗的研發打下基礎。

　　正是李文輝在美國哈佛醫學院工作時，和同事一起在國際上首先發現了SARS病毒的受體ACE2。這也是新冠病毒的受體蛋白。2007年，他回國加入北京生命科學研究所，2012年，他的團隊發現了乙肝和丁肝病毒入侵細胞的共同受體——NTCP（?；悄懰徕c共轉運蛋白）?；谶@項研究，2020年11月12日,李文輝榮獲2021年“巴魯克?布隆伯格獎”，這是全球乙肝研究領域的“諾貝爾獎”。

　　經過近一年，我們對新冠病毒有哪些認識？在一個個“人民的希望”藥物令人失望背后，為何針對性的抗病毒藥物研發如此之難? 李文輝就這些問題接受了《財經》記者專訪。

　　李文輝：我是在1月12日看到病毒序列的，那時候，還沒有病毒是否可以人傳人的官方消息。從基因序列看，它就是一個SARS樣的病毒。實事求是地說，當時沒想到會這么嚴重。

　　SARS在2003年的大暴發后，在2004年也發生過一次疫情，那一次比較小，剛從動物身上出來，致病性和傳播相對有限。再加上這次首先從海鮮市場發現，當時覺得如果沒有人傳人，就是一個早期的病毒。而早期病毒容易被控制，只要關注下局部的公共衛生控制問題即可。

　　當時團隊也討論了這個病毒，覺得如果不嚴重，我們就沒有必要做了。但得知情況嚴重后，我們馬上開始一些研究。

　　到現在，還是不太清楚疫情初期剛被發現的時候，到底有沒有傳染病或流行病學專家到一線，直接和患者、醫生接觸，親自調查，以數據說話。

　　行政人員對于傳染病的防控缺乏專業知識和判斷力，一般尊從官僚系統的慣性，也是一種不專業，容易誤事。

　　李文輝：公眾、大眾媒體對于病毒、傳染病疫情，是缺乏判斷力的，不應該無端去質疑專家，尤其媒體不應該過度解讀，而是應該把專家的觀點完整div data=datasource：202204084a80a426ec8c，、正確地傳播出去。

　　傳染病的發生、病毒的傳播，有其自身的規律。疫情初期，有一些并非傳染病或流行病專家，發表關于疫情和如何抗病毒的觀點，可能并不專業。媒體應該讓專業的人來發聲。德國在這方面做得挺好，在對抗疫情中，德國公共衛生領域、病毒學的專家形成合力。

　　中國尊重權威，這不是壞事。我常跟我的學生說：不應崇拜權威，但應該尊重一個人是如何成為權威的，做了什么、為什么有成績。成為權威后，是不是意味著說的都對，這有一個大問號。媒體有時候把很多東西都混淆在一起，報道時更看重專家的“帽子”，這是不合理的。

　　李文輝：中國很快控制住疫情，公眾對病毒本身關心得少了，這可以理解。在科學領域，對病毒的研究還是有進展的。

　　從病毒學的框架講，新冠病毒并不是一個特別奇怪的病毒，還在科學界對病毒的研究、認知范圍之內，包括病毒學表現、免疫學表現、疫苗研發等。人類對新冠病毒的認識，也在深入，比如現在可以大規模、系統性地研究病毒在中的免疫反應，也有大量的人群可以佐證。

　　特效藥從拿到候選藥物到最終成藥，需要一段時間。目前不少實驗室在做的一些研究，已有很好的苗頭。如最近，昂科免疫公司正在開發新冠治療藥物CD24Fc，本來不是用于治療新冠的，新冠疫情后，因為機制相似被用于新冠治療，初步結果不錯；瑞德西韋最先引起重視，后來臨床研究發現效果不是特別理想，但還是有一定效果，吉利德正在將其做成噴霧劑。

　　李文輝：還是病毒學的一些基本問題，比如病毒復制的機理、新的靶點、病毒和宿主之間的關系。每個細分領域都有自己的問題。

　　比如病毒侵入是通過ACE2蛋白，目前來看，光靠ACE2，也不會有那么高的入侵效率。慢慢地，科學界會陸續發現更多的相關機制，圖像也來越來清楚。好比要進入一個建筑物，首先要通過一扇門，ACE2便是這扇門，糖類分子是這個門的坡道，蛋白酶是其助力器，還有其他機制充當門的轉軸。組合起來，這個門就更立體、更豐富了，這點非常重要，決定了病毒第一時間能不能感染、感染效率多大。

　　在病毒與宿主之間的關系方面，為什么有的患者僅是無癥狀感染者，而有的發展到重癥？有些問題在乙肝病毒等中也存在，比如科學界做了多年研究，仍不知道乙肝病毒為何能把自己隱藏的那么好。

　　也有不少進展，比如發現干擾素可以刺激ACE2的表達。干擾素一般起抗病毒作用。但新冠病毒感染細胞，誘導干擾素，受體的表達會提高。這意味著，防御病毒的機制變成了病毒進攻的手段，抗病毒作用反而被病毒利用?？茖W界此前是不知道這個的。

　　新冠病毒與SARS等病毒不同，不大可能很快消失，蔓延人群也已經很廣了。大家比較擔心的是，新冠病毒可以在很多動物上傳播，理論上，很多動物可以做宿主。除很多論文顯示的狗、貓、老虎，最近，還從水貂上分離出的新冠病毒，丹麥已殺了幾百萬的水貂。

　　受體是跨物種傳播最重要的屏障，一些野生或家養動物的受體可以不同程度地介導感染。將來，如果新冠病毒在動物身上扎下根兒，就相當麻煩，會一直有隱患，相當于成為一種自然疫源性疾病。

　　即使把人群中的病毒處理完了，形成群體免疫，也很難讓所有的動物都免疫。這也是讓人擔心的一件事。是不是會發生？我不知道，現在看起來，基于病毒本身的特性，有這種可能性，希望不要如此。

　　李文輝：媒體報道了好幾款藥物在實驗室對新冠病毒有抑制作用，包括美國的羥基氯喹，中國的幾款中藥等。其實，不應該這么傳播，我覺得也非科學家的本意，當時大家也實在著急了，沒有辦法，總歸需要一些好消息讓人們覺得有一絲亮光，提振下大家的信心。這反映人類面對未知時，一種集體的無助和恐懼。

　　在面對這種突發傳染病時，科學是與病毒賽跑的，往往在疫情初期，科學是跟不上的。在SARS疫情中，我們發現ACE2后，就做了一些藥物的研發工作，后來疫情沒了，沒再繼續做，但是知識得以積累保留下來，是可以借鑒的。

　　今年二三月份，我們針對新冠，做了受體ACE2改造，使其成為能強效中和病毒的藥物，變成噴霧、霧化吸入15分鐘，在動物實驗中效果挺好。這款藥作用跟抗體類似，雖然生產工藝比抗體復雜2022年國際十大財經新聞。，但作用廣譜，不用擔心病毒變異?？贵w可能會面臨一個問題，隨著病毒的變異，尤其是在免疫選擇壓力下的變異，抗體有一部分可能會失效。

　　我們在10月份與國家藥監局開了臨床前溝通會，他們給了一些指導性意見，打算明年上臨床試驗，努力把這個藥物發展成未來可以作為廣譜對抗新冠及相關病毒的利器。

　　抗病毒藥物的研發，肯定需要重視的。那么，應該由誰來重視？從全球來說，各個國家、政府都要加以重視。大公司會在一定程度上顯示出他們的重視，會顧及到公眾形象，也有經濟利益的考慮。但是，疫情過后，是否還將持續做下去，主要看有實力的藥企會不會繼續做。個別有傳承、有擔當的大藥企可能明知一款藥物不賺錢，也會繼續開發，但不確定做多長。小的start-up公司（創業公司），想做的話還是需要有實力的，其中的支撐需要不同方法來解決，合作開發是一條路。

　　李文輝：藥企是不是要繼續做抗病毒藥物研發，社會能不能持續給予重視與支持？歸根到底，是社會資源如何來分配、誰來分配的問題。一定要做長久的打算、加強基礎研究，并不一定只做新冠病毒方面的研究，像類似CD24等周邊的基礎科學研究，氣候變化對傳染病的影響等也要做。

　　誰來分配資源？這不是一句話能回答的。我覺得，從政府層面，各國政府之間應該協調，大的經濟體需要投入力量；鼓勵企業去做，真正的主體、做事的是企業。對企業的支持，要有明確的途徑，是給錢，還是減稅？要有扶持政策。不能讓企業賠錢做，他們沒有動力，企業的利益與社會責任之間是有距離的。要讓初期研發的火苗持續燒下去，讓企業有一個長遠的布局。

　　對于藥企來說，藥不能停，才是“最好”的藥，比如高血壓藥，患者得天天服藥，是長期客戶。但是，治療傳染病的藥物，治好一個患者就少一個客戶。因此，政府需要給支持企業做抗病毒藥物研發，尤其對小企業，要讓他們看到做抗病毒藥物的研發可以生存、發展，還可以長大。如果完全市場決定，企業首先要生存，覺得不賺錢就不會做研發。

　　吉利德在抗病毒領域是一家領頭的公司，近些年每年投入幾億美元做乙肝新藥研發，迄今為止做的幾款新藥，表現的都不夠理想。主要還是因為對病毒感染機制的認識不夠。

　　2012年我們團隊發現NTCP受體，促生了新的感染系統，當時投到Nature，12小時左右就收到了拒信。我們是中國的實驗室，此前在這一領域的文獻中從來沒出現過我們的名字，我們說發現了乙肝的受體，他們都不相信。

　　直到后來，我們投到eLife，發表了。其實名牌雜志編輯對于自己不熟悉領域的成果未必明晰，這也正常。目前大多數做乙肝藥、做研究的人，都在用這個系統，有不少發現。這些發現要轉化成藥，還需要時間。

　　我也參與一些一類新藥的研發工作，新藥研發總體更像系統工程，科學始終是核心，要想做成，必須從科學層面解決問題。

　　《財經》：北生所所長、美國國家科學院院士王曉東博士，覺得你是一個“二不”的科學家，不評院士、不評獎。你如何看待這些頭銜的？

　　李文輝：評價一個科學家，要看他做出什么成果、發現，而不是以頭銜作為標準。提到牛頓、弗萊明，人們首先想到的不是他們的什么頭銜，而是萬有引力、青霉素?？茖W家做出什么東西來最重要，是可以寫進歷史的，頭銜是輔助的。

　　做基礎科學研究，總是面臨未知，神經總是處于活躍、緊張的狀態，很難放松。尤其做前沿課題的研究，是在已經和未知的邊界上徘徊，邊界也總是在變化。我們絕大多數時間都在這個邊界上思考推進，無暇顧及其他。

　　科學只在乎邊界，哪怕是一點點真實的推進，都是進步；在邊界之內，不管做了多大量的工作，意義都是有限的。